Fabriquer des ionocytes : un pas vers la thérapie cellulaire de la mucoviscidose

Oct 25, 2023

Les modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) ont été une percée pour la fibrose kystique, améliorant le mouvement du chlorure et de l'eau et humidifiant les sécrétions de mucus. Mais ces médicaments sont coûteux, ne fonctionnent pas chez tous les patients atteints de mucoviscidose et ont des effets secondaires et des interactions avec d'autres médicaments. Les personnes qui répondent aux modulateurs CFTR doivent les prendre toute leur vie.

Le chercheur Ruby Wang, MD, et Benjamin Raby, MD, MPH, chef de la division de médecine pulmonaire du Boston Children's Hospital, envisagent une approche alternative : la thérapie cellulaire ou la thérapie génique ciblant un type de cellule qui n'a été découvert que récemment.

En 2018, deux études publiées dans Nature ont secoué la communauté scientifique de la mucoviscidose. Ils ont découvert que la mutation du gène CFTR affecte principalement les ionocytes - des cellules jusque-là inconnues qui ne représentent que 1% des cellules des voies respiratoires. Étonnamment, plus de 90 % de la protéine CFTR était fabriquée par ces cellules rares.

Maintenant, dans l'American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Wang et ses collègues de l'Université de Boston rapportent la création d'ionocytes à partir de patients pour la première fois en utilisant la technologie des cellules souches. Les collaborateurs de Boston Children's incluent Thorsten Schlaeger, PhD, et Yang Tang du programme de recherche sur les cellules souches et Stuart Rollins, MD, et Chantelle Simone-Roach en médecine pulmonaire.

Cette réalisation signifie que les ionocytes peuvent désormais être étudiés dans un plat pour comprendre leur biologie – et leur utilisation possible en tant que véhicule de traitement.

"Peut-être pourrions-nous corriger les ionocytes des patients et les remettre dans les poumons", dit Wang. "C'est pourquoi c'est excitant."

L'idée que les ionocytes pourraient jouer un rôle clé dans la mucoviscidose a d'abord suscité un scepticisme intense. Comment une cellule aussi rare pourrait-elle aider à garder les poumons dégagés ? Les cellules ciliées des voies respiratoires, qui propulsent le mucus le long des voies respiratoires, semblaient être la cellule logique à cibler.

"Quand j'étais à l'école de médecine, l'évangile était que la mutation CFTR était dans les cellules ciliées", explique Wang. "Nous ne connaissions pas les ionocytes à l'époque et nous ne nous attendions pas à en fabriquer."

Mais à leur grande surprise, ils l'ont fait. À partir des cellules sanguines des patients, Wang et ses collègues ont créé des cellules souches pluripotentes induites. Ils ont ensuite dirigé les cellules souches pour qu'elles se différencient par étapes, en générant d'abord des cellules basales des voies respiratoires (IBC) via un protocole précédemment publié. De manière inattendue, la modification du protocole et la stimulation des iBC ont donné des ionocytes avec des niveaux élevés de protéine CFTR.

Dans une boîte, les ionocytes ont de longues extensions un peu comme des neurones. Cela a conduit les chercheurs à spéculer qu'ils pourraient parler et influencer d'autres cellules. Wang pense qu'il faudra plus de temps pour comprendre exactement ce qu'ils font.

"Nous devons maintenant découvrir l'origine et la fonction de développement des ionocytes", explique Wang. "C'est difficile à étudier parce qu'ils sont si rares."

Le travail de Wang fait partie d'un effort plus vaste en cours à Boston Children's. Avec les collaborateurs Carla Kim, PhD, Schlaeger, et George Daley, MD, PhD, du programme de recherche sur les cellules souches, elle et Raby ont formé une initiative de thérapie cellulaire pulmonaire pour rechercher des thérapies alternatives pour les maladies pulmonaires. Ayant en main les cellules affectées les plus pertinentes, ainsi qu'une plateforme basée sur des cellules humaines pour les étudier, la mucoviscidose pourrait être le premier cas test.

Apprenez-en davantage sur le Centre de la fibrose kystique, qui s'occupe des enfants et des adultes. Pour plus d'informations sur le soutien de cette recherche, contactez [email protected].

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